فصل اول
مقدمه وهدف:
تيلريوز ناشي از تيلريا لستوكاردي از ديرباز به عنوان يكي ازمشكلات مهم پرورش گوسفند و بز در ايران و به عنوان يكي از بيماري زاترين تك ياخته ها در اين حيوانات مطرح بوده است و سالانه تلفات و خسارت زيادي را به صنعت دامپروري كشور بويژه دراستان فارس وارد مي سازد. عامل اين بيماري مي تواند بيماري حاد و كشنده اي را در گوسفند ايجاد كند و به وسيله كنه هاي خانواده ايكسوديده، به صورت مرحله به مرحله ، بين گوسفند ها منتقل شود.همه ساله با شروع گرما،تعداد قابل توجهي ازگوسفندان به اين بيماري مبتلا مي شوند.بيماري حاصله در گوسفند،در بيشتر موارد حاد بوده و در صورت عدم درمان موجب تلفات مي گردد.در این بیماری کم خونی ناشی از همولیز خارج عروقی رخ می دهد. اشكال داخل لكوسيتي تيلريا كه شيزونت ناميده مي شوند معمولاً در داخل سيتوپلاسم لكوسيتها جاي دارند و در بيشتر موارد تمام سيتوپلاسم را اشغال نموده و لكوسیتها را متلاشی می نمایند.شیزونت تیلریا ابتدا سبب افزایش سلولهای  سیستم لنفاوی شده و بعد از آن سبب تخریب سلولهای فوق میشود.آدنوزین دآمیناز1آنزیمی است که باعث دآمینه شدن آدنوزین و تبدیل آن به اینوزین و داکسی اینوزین می‌شود. آنزیم فوق در بیماران مبتلا به نقص ایمنی شدید(SCID)، وجود ندارد. آدنوزین اضافی از مسیرهای دیگری به محصولات مختلفی تبدیل می‌شود که تجمع این محصولات در سلول‌های مختلف باعث بروز مشکلاتی می‌شود. آدنوزین در این سلول‌ها بهdATP، داکسی آدنوزین وS-آدنوزیل هموسیستین تبدیل می‌شود و در نتیجه مقدار این متابولیت‌ها در پلاسما افزایش می‌یابد. dATP بصورت آلوستریک عمل آنزیم ریبو نوکلئوتید ردوکتاز را متوقف می‌کند. در اثر توقف عمل این آنزیم میزان مولکول‌های پیش ساز لازم برای سنتز DNA در سلول کاهش میابد و سنتز DNA متوقف می‌شود . آنزيم آدنوزين دآميناز تبديل شدن آدنوزين به اينوزين را کاتاليز می‌کند. افزایش  آنزيم آدنوزين دآميناز در تعدادی از بیماریهای وابسته به ایمنی از جمله آرتریت روماتوئید گزارش شده است.
اين آنزيم در تکثير و تمايز لنفوسيت‌هایT نقش دارد.
تا کنون در زمینه تیلریوز گاوی و گوسفندی و تغییرات پروتئین های فاز حاد در آنها تحقیقاتی انجام شده است که در این رابطه می توان به تحقیقات نظیفی و همکاران در سالهای 2009 و 2010 و رضوی و همکاران در سال 2011 اشاره کرد.
در زمینه تغییرات برخی میانجی های التهابی در تیلریوز گوسفندی می توان به تحقیق رضوی و همکاران در سال 2010 اشاره کرد.
در زمینه تغییرات برخی میانجی های التهابی و ارتباط آنها با لنفوسیت های خون محیطی در تیلریوز گاوی می توان به تحقیق رضوی و همکاران در سال 2010 اشاره کرد.
تا کنون در زمینه ارتباط آنزيم آدنوزين دآميناز با برخي از ميانجي هاي التهابي (اینترلوکین های 1و 6 و (TNF , IFNدر تیلریوز گوسفند ی تحقیقی انجام نشده است. با توجه به نقش آنزيم آدنوزين دآميناز در تکثير و تمايز لنفوسيت‌هایT و نیز تغييرات اين لنفوسيت ها در بيماري تيلريوز تصميم گرفته شد تا در پژوهش حاضر ارتباط آنزيم آدنوزين دآميناز با برخي از ميانجي هاي التهابي (اینترلوکین های 1و 6 و (TNF , IFN كه در تغييرات لنفوسيت هاي خون و ايمني حيوان مبتلا نقش دارند مورد بررسي قرار گیرند.
بنابراین اهداف پژوهش حاضر عبارتند از:
1- آیاآنزيم آدنوزين دآمينازدر سرم خون گوسفند های مبتلابه تیلریوزتغییرمی کند؟
2- آیا اینترلوکین های 6 و 1 و TNF , IFN در سرم خون گوسفند های مبتلا به تیلریوزتغییرمی کند؟
3- آیا ميان فعاليت آنزيم آدنوزين دآمينازوغلظت اینترلوکین های 6 و 1 و TNF , IFN سرم خون گوسفند های مبتلا به تیلریوز ارتباط وجود دارد؟
4- آیا نتايج اين تحقيق مي تواند كمكي به روشن شدن بيشتر مكانيسمهاي ايمني درگير در بيماري تيلريوز گوسفند ی كند؟

فصل دوم:کلیات
1-2- تاریخچه:
کخ2 در آفریقای شرقی برای اولین بار پیروپلاسم3های کوچک را در خون گاو مشاهده نمود. در سال 1904 تیلر4 در آفریقای جنوبی انگلی را به نام پیروپلاسما پارووم5 شناسایی کرد و نشان داد که این انگل با تزریق به حیوان سالم انتقال نمی یابد. در همان سال دو نفر روسی به نام های شونکوفسکی6 و لوس7 پيروپلاسم های کوچکی را در خون گاوهای قفقاز پيدا کردند و انگل را پيروپلاسما آنولاتم8 نامیدند.
در سال 1907 بتنکورت9 و همکاران هنگام تقسيم بندی پیروپلاسما، جنس تيلريا را برای انگل ها کوچکی که در آفريقای جنوبی کشف شده بود، اختصاص دادند و پيروپلاسما پارووم به تيلريا پارووم تغيير نام يافت. در سال 1910 محققان مختلف در عقده های لنفاوی و کبد گاوهای مبتلا به تب سواحل شرقی10 اجسام مخصوصی یافتند که گوندر11 در آن سال هویت آن ها را کشف نمود و اثبات کرد آن ها همان مراحل شیزونت12 انگل می باشند. تيلريا لستوکاردی (تيلريا هيرسی)13 عامل اصلی نوع بدخيم تيلريوز گوسفند و بز می باشد که به عنوان يک فرم جديد از پیروپلاسموز، ابتدا در گوسفندان سودانی دیده شده و توسط محمد افندی اسکار14 توصیف شده و جزئيات آن توسط او ثبت شد و سپس در آزمايشگاه های دامپزشکی وزارت کشاورزی مصر در سال 1914 توسط ليتلوود15 به تأييد نهايی رسيد.
در پاتولوژی دو مورد گوسفند تلف شده در قرنطینه از سودان، پیروپلاسمای کوچک داخل اریتروسیتی در اشکال مختلف و نیز ماکروشیزونت16 خارج اریتروسیتی (اجسام آبی کخ17) در طحال و عقده های لنفاوی يافت شد. ماسون18 فرم تازه کشف شده را از مدل گوسفندی بابزيا خصوصاً پیروپلاسما اوويس19 که در مصر و سوریه شایع بود تفکیک کرد. مراحل آسیب شناختی و اندازه ی کوچک پیروپلاسما به همراه شيزونت های خارج اريتروسيت، آنها را به اين واقعيت رهنمود کرد که اين اجسام يافت شده نوعی از تيلريا بنام تيلريا هيرسی هستند که امروزه بنام تيلريا لستوکاردی شناخته می شود. (مورل و يولينبرگ، 1981).
شخصی به نام نيتز20 در بررسی های دقيق تر توانست اين تک ياخته پاتوژن و بیماریهای وابسته به آن را تشخيص دهد و بعدها بيماری در صربستان، الجزاير، ايران و عراق شناسايی شد (نيتز، 1957;هوشمندراد و همکاران، 1976). علاوه بر اين، بيماری در مناطق مديترانه ای، خاورمیانه، چين و هند نيز گزارش شده است. (لواين، 1983).
به منظور تشخيص تيلريا لستوکاردی در کشورهای ترکيه، عراق و ايران دو نکته مهم مورد توجه بوده است اول آنکه انگل توسط کنه هيالوما آناتوليکم آناتوليکم21 به صورت مرحله به مرحله منتقل می شود (هوشمندراد و حاوا، 1973). دوم اینکه مرحله ماکروشيزونتی انگل به صورت داخل آزمايشگاهی در سلولهای تک هسته ای گوسفند کشت داده شده است (هوشمند راد و حاوا، 1973).اين دو نکته کمک می کند که مقادير زيادی از انگل را به صورت مراحل اسپوروزوآيت22 و ماکروشيزونت تهيه کرده تا بتوان تحقيقات وسيعی را در ارتباط با پاتوژن و بيمای ايجاد کننده انجام داد .
نتايج تحقیقات انجام شده نشان می دهد که تيلريا لستوکاردی در بسياری از موارد با تيلريای بيماری زای گاويعنی تيلريا پاروا23 و تيلريا آنولاتامشابه بوده است. در حقيقت وجود تشابهات با تيلريا آنولاتا که آلوده کننده نشخوار کنندگان بوده و ناقل آن کنه هيالوما آناتوليکم آناتوليکم که همان ناقل تیلریا لستوکاردی می باشد، موجب یک سری ابهامات شده است و این مسئله نشان می دهد که دسترسی به راه های تشخیصی جديد و تکنيک های خاص و انجام تحقیقات بیشتر بر روی انگل امری ضروری است.در راستای پژوهش های کیروار24، عفونت، حدت، بيماری زايی، بيولوژی مولکولی، بیوشیمیایی، ایمنی زایی و آنتی ژنیسیته تیلریا لستوکاردی شرح داده شده و با تیلریا آنولاتا مقایسه گردید (کیروار و همکاران، 1998).
2-2- تيلريا و طبقه بندي آن:
گونه‌های مختلف تيلريا، طيف وسيعي از پستانداران و عمدتاً نشخواركنندگان را مبتلا مي‌سازند. اين انگل‌ها، اهميت ويژه اي را به عنوان پاتوژن در گاو، گوسفند و بز در مناطق استوايي و تحت استوايي دارند و به عنوان يكي از موانع مهم در بهبود صنايع دامي در جهان مطرح شده‌اند (اشنيتگر و همكاران، 2000). قبلاً طبقه بندي گونه‌هاي تيلريا به علت اختلاف نظر در مورد مسائلي چون داشتن يا نداشتن مراحل جنسي انگل در ناقلين كنه اي، بحث انگيز بوده است. هر چند اخيراً بسياري از اين اختلاف نظرها در نتيجه مطالعات دانشمنداني چون شين25 و همكارانش مبني بر تاييد وجود مرحله جنسي انگل در كنه ناقل رفع شده است. اين يافته منجر به بحث هاي بيشتري در ارتباط با الگوي طبقه بندي تيلريا شد و نتيجه اين بحث ها آن بود كه پيروپلاسم‌ها26 بايد به صورت يك زير راسته در مجاورت انگل هاي مالاريا يا همان هموسپورينا27 قرار بگيرند (هونيگبرگ و همكاران، 1964 ; بارنت و همكاران، 1968 ; ايروين و همكاران، 1981).
تك ياخته تيلريا به صورت زير طبقه بندي شده است:
زير سلسله28 پروتوزوآ29، شاخه30 اپي كمپلكسا31، رده32 اسپوروزوآ33، زير رده34 پيروپلاسما35، راسته36 پيروپلاسميدا37، خانواده38 تيلريئيده39، جنس40 تيلريا، گونه41تيلريا لستوكاردي(هيرسي)42(ايروين و همكاران، 1987 ; واكر، 1990).
علاوه بر جنس تيلريا، دو جنس ديگر به نام هاي هماتوكسنوس43 و سايتوكس زئون44 نيز در خانواده تيلريئیده تشخيص داده شده است (هاشمي فشاركي، 1365 ; واكر، 1990). همچنين اعضاي اين خانواده به اشكال گرد، بيضي و ميله اي شكل و يا اشكال بي قاعده در لنفوسيت ها45، هيستوسايت ها46 و اريتروسيت ها47 ديده مي شوند (سولزبي، 1982).

3-2- تيلريا لستوكاردي (هيرسي):
تيلريا لستوكاردي (هيرسي) يك تك ياخته بسيار پاتوژن در گوسفند و بز به شمار مي رود. آلودگي به اين تك ياخته در شمال و شرق آفريقا، عراق، ايران، تركيه و اروپا از جنوب روسيه، يونان، قفقاز، صربستان و كريمه گزارش شده است (سولزبي 1982 ; رفيعي، 1357).
ناقل انگل تيلريا لستوكاردي را كنه سخت از جنس هيالوما48 گزارش كرده اند. هوشمند راد وحاوا (1973) ناقل بيولوژيك بيماري تيلريوز گوسفندي را هيالوما آناتوليكم آناتوليكم اعلام كردند. (مظلوم، 1969 ; هوشمند راد و حاوا، 1973)
به همراه تيلريا لستوكاردي (هيرسي)، سه گونه ديگر از جنس تيلريا به نام هاي تيلريا اويس، تيلريا سپاراتا49 و تيلريا ركونديتا50 در نشخوار كنندگان كوچك گزارش شده است و بنظر مي رسد كه همگي غير بيماريزا باشند اما الگوي بيماريزايي آنها و اهميت نسبي شان هنوز ناشناخته است (اويلنبرگ و همكاران، 1981).

4-2- مرفولوژي:
به طور كلي انگل به دو شكل شيزونتي (داخل لنفوسيتي) و پيروپلاسمي (داخل گويچه‌اي) ديده مي‌شود (رفيعي، 1357) :
الف: فرم شيزونتي انگل در سيتوپلاسم لنفوسيت ها خصوصاً در طحال و عقده هاي لنفي و گاهي نيز در سلولهاي اندوتليال عروق ديده مي شود. به اين اشكال شيزونتي، اجسام آبي كخ گفته مي شود. اجسام آبي كخ به فرم هاي گرد و بي قاعده هستند و 10-4 ميكرومتر (و به طور متوسط 8 ميكرومتر) قطر دارند. در رنگ آميزي رومانوفسكي51، سيتوپلاسم آبي رنگ است و تعدادي دانه‌هاي ريز حاوي كروماتين به رنگ قرمز ظاهر مي شوند.
شيزونت ها به دو شكل تشخيص داده شده‌اند:
1- شيزونت هاي با دانه هاي كروماتيني بزرگ به قطر 2-4/0 ميكرومتر كه ماكروشيزونت ناميده مي‌شوند و ماكرو مروزوآيت52 ها به قطر 5/2-2 ميكرومتر را توليد مي كنند (رفيعي، 1357).
2- شيزونت هاي با دانه هاي كروماتيني كوچكتر داراي قطر 8/0-3/0 ميكرومتر هستند و ميكروشيزونت53 ناميده مي شوند و ميكرومروزوآيت54 هايي به قطر 2-1 ميكرومتر را توليد مي كنند (سولزبي، 1982).مشاهده اين اجسام در گسترش هاي خون مشكل مي باشد ولي تزريق خون حيوان مبتلا در مرحله حاد بيماري به حيوان سالم و ابتلاي حيوان سالم، وجود آنها را در خون ثابت مي كند (رفيعي، 1357).
ب) حدود 70-10 درصد از مروزوآيت هايي كه به داخل گويچه‌ها رسيده‌اند، داراي اشكال گرد يا بيضي هستند. مه تا55 و همكاران (1988) اشكال غالب را حلقه‌اي و هلالي مي دانند. حدود 18 درصد از پيروپلاسم ها به شكل ويرگولي و درصد كمي از آنها نيز، شكل آناپلاسمايي را تشكيل مي دهند. (سولزبي، 1982). همچنين تقسيم دو تا چهارتايي كه منجر به شكل صليبي مي گردد نيز ذكر شده است (لواين، 1983 ; جين، 1986 ; سولزبي، 1982). در رنگ آميزي رومانوفسكي، سيتوپلاسم آبي مي باشد و دانه ‌هاي كروماتيني به رنگ قرمز در يك انتها مشخص مي شوند (دار و همكاران، 1987;سولزبي، 1982). گاهي نيز ممكن است چندين انگل در داخل يك گلبول قرمز ديده شوند (سولزبي، 1982).

5-2- سير تكاملي انگل:
سير تكاملي انگل در بدن حيوان و كنه شامل سه مرحله شيزوگوني56، گاموگوني57 و اسپوروگوني58 مي باشد (جاب و همكاران 1991 ; ملهورن و والدروف، 1988 ; سولزبي، 1982 و دولان 1989).
سير تكاملي شامل مراحل زير است:
1- اسپورزوآيت‌ها
2- شيزونت (اجسام كخ)
3- مروزوآيت‌هاي متحرك و ورود آنها به گلبول هاي قرمز
4- تقسيم دوتايي داخل گلبول قرمز (كه به ندرت رخ مي دهد)
5- ورود بعضي از مروزوآيت‌ها به ساير گلبول هاي قرمز
6- تشكيل مراحل كروي يا تخم مرغي شكل (مانند گامونت59 ها)
7 و 8- ورود گامونتهاي آزاد در توده خون به روده كنه و تشكيل ميكروگامونت‌ها كه با تقسيم ميكروگامونت‌هاي تك هسته‌اي ازدياد مي‌يابند و سپس به ميكروگامت‌ها تبديل مي شوند.
9- ماكروگامت
10- زيگوت با واكوئل داخلي
11 و 12- تشكيل كينت60 متحرك از زيگوت غير متحرك تخم مرغي درون سلولهاي روده كنه
13- كينت ها در سيتوپلاسم غدد بزاقي مجدداً شروع به تقسيم هسته مي كنند.

1-5-2- مرحله شيزوگوني در بدن حيوان:
در حين خون خواري كنه، اسپوروزوآيت‌هاي تك هسته اي به همراه بزاق به بدن گوسفند وارد مي گردند. اين اسپوروزوآيت ها به داخل عقده‌هاي لنفي منتقل شده و وارد لنفوسيت ها مي‌شوند و بعد از گذشت 8- 5 روز از شروع آلودگي در عقده هاي لنفي قابل تشخيص هستند. ارگانيسم، سلولها را به انجام تقسيم ميتوز61 تحريك مي كند و لنفوسيت ها به لنفوبلاست مبدل مي‌شوند. طي چند روز انگل‌ها در بافت هاي رتيكولواندوتليال62 و عقده هاي لنفي تكثير يافته و به صورت ماكروشيزونت هاي چند هسته‌اي در سيتوپلاسم سلول ظاهر مي شوند. اينها همان اجسام آبي كخ هستند. ماكروشيزونت ها به طور متوسط داراي 8 هسته بوده و قطر هر كدام يك ميكرون مي باشد. ماكروشيزونت ها و هسته‌شان با پيشرفت بيماري رشد مي كنند و اندازه متوسط آنها به 8/4 ميكرون مي رسد. سلول آلوده به ماكروشيزونت، تقسيم ميتوز انجام داده و دو سلول آلوده دختر به وجود مي آيد. ممكن است در اثر تحريك اين سلولها ماكروشيزونت ها آزاد گردند. اين ماكروشيزونت ها قادرند وارد لنفوسيت هاي غيرآلوده شده و در نهايت به ميكروشيزونت مبدل مي شوند. لنفوسيت هاي حاوي ميكروشيزونت پاره شده و ميكرومروزوآيت ها را آزاد مي كنند. مروزوآيت‌هاي آزاد و متحرك قادرند وارد گلبولهاي قرمز شوند. مروزوآيت ها در داخل گلبول قرمز به ميزان كم تقسيم دوتايي انجام داده و پس از خروج از گلبول، گلبولهاي سالم را هم آلوده كرده و گامونتهاي با اشكال گرد و بيضي انگل را مي سازند (جاب و همكاران، 1991 ; ملهورن و والدروف، 1988 ; دولان، 1989).

2-5-2- مرحله گاموگوني در بدن كنه:
در حين تغذيهكنه، گلبولهاي آلوده وارد بدن کنه مي شود. در داخل روده كنه، از گامونت هاي آزاد كه در داخل خون قرار دارند، ميكروگامونت (گامت نر) و ماكروگامونت (گامت ماده) توليد و از لقاح اين دو، زيگوت حاصل مي شود. زيگوت وارد ديواره روده كنه شده و در طي دوره پوست اندازي كنه، از حالت بيضي و بي حركت به شكل متحرك (كينت) در مي آيد. اين مرحله حدود 6 روز پس از اتمام خون خواري نوچه ها صورت مي‌پذيرد(دولان، 1989 ; سولزبي، 1982).

3-5-2- مرحله اسپوروگوني در بدن كنه:
بعد از پوست اندازي كنه و تماس مجدد با يك ميزبان جديد، كينت هاي متحرك، روده را ترك و به همولنف مهاجرت كرده و سپس وارد سيتوپلاسم سلولهاي غدد بزاقي مي شوند. اين سلولها معمولاً از آسيني63 هاي تيپ 3 و از نوع E مي باشند. شايان ذكر است كه 18 نوع سلول، سازنده غدد بزاقي هستند كه در طي مرحله پوست اندازي و تكامل كنه تعداد آسيني هاي غدد بزاقي 100- 5 برابر افزايش يافته و كينت، سلول مناسب را انتخاب مي نمايد (يانگ و همكاران، 1983 ; گتلند و واكر، 1987 ; آنشورن و همكاران، 1988). كينت هايي كه وارد ساير سلول‌ها شوند، زنده نخواهند ماند (آنشورن و همكاران، 1988). در مرحله بعد انگل ها وارد مرحله خاموشي (نهفتگي) مي شوند يا آنكه يك رشد محدود را پشت سر مي گذارند تا زماني كه بوسيله يك محرك مانند تغذيه مجدد كنه و يا گرما دوباره فعال شوند. آنگاه اسپوروگوني به سرعت رخ مي دهد و در نهايت اسپوروزوآيت هاي رسيده آزاد شده و در بزاق كنه رها مي شوند (دولان، 1989 ; سولزبي، 1982).
در زمان تقسيم، هسته كينت هاي باقيمانده تقسيم شده و اسپورونت64 ها را توليد مي كنند. هسته و سلول ميزبان در اثر آلودگي بزرگ مي شوند. در داخل اين سلولها هزاران اسپورونت به وجود مي آيد كه اين اسپورونت ها در هم رفته و جوانه هايي را تشكيل مي دهند و از اين جوانه ها اسپوروبلاست65 هاي اوليه به وجود مي آيد. از تقسيم اسپوروبلاست هاي اوليه به اسپوروبلاست هاي ثانويه، اسپوروزوآيت حاصل مي شود. اسپوروزوآيت ها وارد مجاري غدد بزاقي مي شوند، سلول ميزبان و هسته از بين رفته و باقي مانده انگل نيز در سلول باقي مي ماند (ملهورن و والدروف، 1988)
دار و همكاران در سال (1987) براي ديدن انگل ها در داخل سلول هاي آسيني غدد بزاقي كنه، قبل از ورود اسپوروزوآيت ها به داخل مجاري غدد بزاقي، از دو روش واكر66 و ايروين67 استفاده نمودند. در روش واكر هسته سلولهاي آسيني دچار هيپرپلازي شده، و به رنگ سبز- آبي و در روش ايروين هسته به رنگ آبي متمايل به سبز با سيتوپلاسم صورتي رنگ ديده مي شود (دار و همكاران، 1987).

6-2- روش انتقال تيلريا:
تيلريا به دو روش مكانيكي و بيولوژيكي منتقل مي شود. روش بيولوژيكي خود شامل انتقال مرحله اي68 و انتقال داخل رحمي69 است. البته انتقال از طريق تخم نيز گزارش گرديده اما مورد تردید است . در سال 1982 اين چهار روش انتقال توسط رابينسون گزارش گرديد (رابينسون، 1982).

1-6-2- انتقال مكانيكي:
تا قبل از سال 1993 هيچ گونه مدركي دال بر انتقال مكانيكي انواع تيلريا از طريق حشرات خونخوار، ذكر نشده بود (فوجي ساكي و همکاران، 1993). البته به صورت تجربي نيز از طريق خون آلوده و يا بافت آلوده به انگل و يا عصاره اندام آلوده از دام بيمار يا دامي كه در حال بهبودي است،‌اين انتقال صورت گرفته است. اگر خون در چند روز اوليه تب گرفته شده باشد، بيماري به راحتي از طريق زير جلدي، داخل رگي و داخل عضلاني قابل انتقال مي باشد (رابينسون، 1982).

2-6-2- انتقال مرحله‌اي:
چرخه زندگي در كنه هاي سخت شامل چهار مرحله تخم، نوزادي، نوچه اي و بلوغ مي‌باشد. در هر كدام از اين مراحل كه آلوده شود، اين آلودگي را به مرحله بعد منتقل مي كند (رابينسون، 1982 و سولزبي، 1982). كنه فقط در يك مرحله قادر به انتقال بيماري است و در كنه هاي دو ميز بانه فقط فرم بالغ مي تواند ناقل باشد (رابينسون، 1982).

3-6-2- انتقال داخل رحمي:
بروز تيلريوز در سنين كمتر از 7 روزگي را به انتقال از طريق رحم نسبت داده‌اند (رابيسنون، 1982).
4-6-2- انتقال از طريق تخم:
اين روش انتقال هنوز تاييد نگرديده و مورد ترديد است. هر چند انتقال از اين طريق، براي كنه‌هاي هيالوما اكسكاواتم ذكر شده است (رابينسون،1982‌).

7-2- بيماري زايي:
از نظر بيماري زايي، گونه هاي مختلف تيلريا را به دو گروه تقسيم مي‌كنند:
الف- گروهي كه شيزونت آنها در سلول هاي لنفي رشد كرده و حالت هاي شديد بيماري را به وجود مي آورند (اين گروه، گروه لنفوپروليفراتيو70 نيز ناميده مي شود). درحقيقت شيزونت ها داراي اثرات پاتوژنيك اصلي مي باشند. مانند تيلريا پاروا، تيلريا آنولاتا و تيلريا لستوكاردي (ايروين و موريسون، 1987).
ب) گروهي كه پيروپلاسم آنها در گلبول هاي قرمز تكثير يافته و باعث كم خوني مي شوند و نسبت به گروه قبلي خفيف تر مي باشند. (اين گروه، گروه هموپروليفراتيو71 نيز ناميده مي شود). مانند تيلريا موتانس72 و تيلريا سرجنتي73 (رودوستیس و همکاران،2007).
بيماري با بزرگ شدن عقده هاي لنفي آغاز مي شود بدين صورت كه با گزيده شدن دام توسط كنه، اسپوروزوآيت ها وارد نزديك ترين عقده لنفي در محلي گزش مي شود و بعد از ورود به داخل لنفوسيت ها باعث تحريك آنها به انجام تقسيمات ميتوزي و تبديل به لنفوبلاست مي شوند.لنفوبلاست‌ها به همراه انگل تقسيم شده و دائماً بر تعداد آنها افزوده مي‌گردد. متعاقب اين تقسيمات عقده لنفي بزرگ مي شود (رودوستیس و همکاران،2007). ساير عقده هاي لنفي يا از طريق لنفوبلاست ها و از طريق جريان لنفي درگير مي شوند و يا شيزونت هاي آزاد، لنفوسيت هاي ساير نقاط را مورد تهاجم قرار داده و روند ذكر شده طي مي گردد (فيشر و همكاران، 1990).
در توجيه برخی از پديده هاي بيماري، سمومي كه توسط شيزونت ها آزاد مي شود مورد توجه قرار گرفته اند (هاشمي فشاركي، 1365).
در مورد چگونگي ايجاد تب از زمان شروع علايم بيماري تا انتهاي آن آزمايشي صورت گرفت تا مشخص شود كه كدام فرم انگل مولد تب مي باشد. بدين منظور تعدادي گوساله را به سويه آگاموژن تيلريا مبتلا نمودند. سپس طحال را در گوساله هايي كه زنده مانده بودند برداشتند. عليرغم درصد بالاي پارازيتمي، كم خوني و بيلي روبينمي حالت ملايم داشت و كاهش انگل هم با افزايش مشخص از گلبول هاي سفيد در خون خصوصاً لنفوسيت ها منطبق شد. در هيچ كدام از مراحل بالا تب بروز نكرد، بنابراين نتيجه گرفته شد كه فرم پيروپلاسمي انگل نمي تواند مولد تب باشد (هوشمند راد، 1976). به نظر مي‌رسد كه آلودگي لنفوسيت ها و تحريك آنها توسط انگل باعث ترشح لنفوكين مي‌شود. لنفوكين ها به نوبه خود باعث تحريك لكوسيت هاي بدن و آزاد شدن عوامل تب زاي داخلي و افزايش دماي بدن مي شوند (بلاد و همكاران، 1989) . عوامل تب زا توسط گرانولوسيت‌ها، مونوسيت‌ها و ماكروفاژها توليد مي شوند (رودوستیس و همکاران،2007). در ضمن حداقل تعداد گلبول هاي قرمز مربوط به آخرين روز واكنشهاي حرارتي و انگلي در دام بوده و بعد از آن در صورت بقاء دام بر ميزان آنها افزوده مي شود (هاشمي فشاركي، 1991). همچنين ظهور اجسام آبي كخ نيز همزمان با بروز تب گزارش گرديده است (مه‌تا و همكاران، 1988).
كم خوني در تيلريوز به عوامل مختلفي نسبت داده مي شود. نايتز معتقد است كه آزاد شدن سموم توسط شيزونت ها بر دستگاه خون ساز اثر كرده و باعث كم شدن فعاليت آن و در نتيجه ايجاد كم خوني مي گردد (نيتز، 1957).
هوشمندراد (1976)، مكانيزم خود ايمن را در اين ارتباط موثر دانست و بيان نمود شيزونت‌ها به طور غيرمستقيم بر روي گلبول هاي قرمز اثر كرده و باعث ظهور آنتي بادي هاي اتوهماگلوتينين در حيوان مي شوند.
دو تئوري عمده در ارتباط با چگونگي توسعه اثر آنتي بادي بيان شده است كه در ذيل به آنها اشاره مي گردد:
1- عوامل مختلفي كه بر روي گلبولهاي قرمز تاثير مي گذارند، مانند تك ياخته تيلريا، غشاي گلبول قرمز را تغيير شكل داده و يا آنتي ژن هاي جديدي بر روي آن می سازند و يا آنتي ژن هاي پنهان، آشكار شده و در نتيجه عليه آنها آنتي بادي به وجود مي آيد (شالم و جين، 1986‌).
2- سيستم ايمني دچار تغيير شده و گلبول هاي قرمز را به صورت اجسام خارجي در نظر مي گيرد و آنتی بادي عليه آنها توليد مي شود. بهترين روش براي اندازه گيري اتوآنتي بادي هاي ضد گلبول قرمز، تست کومبس می باشد که به دو طریق مستقیم و غیر مستقیم صورت می گیرد، آنتي بادي هاي حاصله، IgM و IgG مي باشند. در بيشتر موارد، IgG به تنهايي و در موارد كمتر به همراه IgM و در موارد بسيار نادر IgM به تنهايي گزارش شده است فاگوسيتوز گلبولهاي قرمز وابسته به غلظت كم آنتي بادي IgG به تنهايي يا همراه فعاليت كم كمپلمان (c΄3b) بر روي سطوح گلبولهاي قرمز است. در رابطه با خروج گلبولهاي قرمز از جريان گردش خون در طي كم خوني هاي اتوايميون74 گفته شده كه بعد از اين كه گلبول قرمز در معرض آنتي بادي قرار گرفت، توسط مونوسيت ها خصوصاً‌در طحال شناسايي شده و به صورت سلولهاي گرد و كروي و فاقد منطقه كم رنگ داخلي (اسفروسيت75) در آمده و در طحال از جريان خون خارج مي شود. در مسير ديگر كمپلكس اريتروسيت، آنتي بادي و كمپلمان، يا فاگوسيته شده و يا مستقيماً‌در داخل عروق تخريب مي گردند و نهايتاً گلبول هاي تخريب شده توسط طحال برداشته مي شوند.
وجود اسفروسيت در گسترش خون نشانه تخريب گلبول با واسطه ايمني است (شالم و جين، 1986). در رابطه با چگونگي ايجاد ادم ريوي و به وجود آمدن سرفه در دامهاي مبتلا به تيلريوز، فعاليت سيستم كمپلمان را موثر دانسته اند. توليدات سيستم كمپلمان يعني C5a , C3a مستقيماً باعث انقباض عضلات صاف شده و نفوذ پذيري عروق ريه را افزايش مي دهند. يعني به همان صورتي كه آمين هاي فعال كننده عروق، مترشحه از ماست سل ها اين كار را انجام مي‌دهند. بنابراين مشخص شده است كه تشكيل لنفوسيت هاي آلوده در ريه قادر است ادم ريوي ايجاد كند (ايروين و موريسون، 1987).
در دام هاي مبتلا به تيلريوز، لكوپني همزمان با شروع تب و آشكار شدن اولين ماكروشيزونت در گسترش عقده لنفي مي باشد (پرستون و همكاران، 1992). مكانيزم متلاشي شدن لنفوسيت ها ناشناخته است. هر چند آلودگي با انگل تيلريا ممكن است باعث تخريب سلول مربوطه گردد، اما مشخص نشده كه چگونه طيف وسيعي از اين سلولها نابود مي گردند. مكانيزم اوليه متلاشي شدن لنفوسيت ها احتمالاً ‌به خاطر افزايش تعداد سلولهاي تخريب شده و آزاد شدن مواد موجود در اين سلول هاي مرده است كه اثرات سمي داشته و روند تخريب را سرعت مي بخشد (ايروين و موريسون، 1987).
پورنل76 و همكاران (1974) نشان دادند كه وخامت بيماري تيلريوز به شدت آلودگي سلول هاي غدد بزاقي كنه وابسته اند و نه به تعداد كنه هاي موجود بر روي بدن دام. از طرفي ظهور و اندازه جمعيت ماكروشيزونت ها، ميكروشيزونت ها، پيروپلاسم ها و زمان وخامت تب وابسته به دوز اسپوروزوآيت هاي تلقيح شده مي باشد (پرستون و همكاران، 1992).

8-2- ايمني در تيلريوز:
گوسفند و بزهاي بهبود يافته از بيماري داراي يك دوره پيش زينهاري هستند كه براي چندين سال دوام مي يابد، طوري كه شايد به همين علت ميزان تلفات در بين گوسفندان بالغ در مناطق آلوده از 16 درصد تجاوز نمي كند (هوشمند راد، 1989).
گفته شده در بين تيلريا لستوكاردي و تيلريا اويس ايمني متقاطع وجود ندارد. از طرفي برداشت طحال نمي تواند باعث افزايش سطح انگل در خون دام شود (حدادزاده، 1374 و سولزبي، 1982).
از نظر سلولهاي ميزبان تيلريا لستوكاردي، (هوشمند راد،1993)، نشانه هايي را مبني بر نقش احتمالي ماكروفاژها به ويژه ماكروفاژهاي ريه به عنوان سلول ميزبان شيزونت تيلريالستوكاردي شناسايي كرده اند. در اين بررسي ها نقش ساير سلولهاي لنفوئيدي به عنوان ميزبان شيزونت تیلریا لستوکاردیمورد تاييد قرار نگرفته است.
احتمالاً ورود اسپوروزوآيت تيلريا لستوكاردي به سلولها از طريق بيگانه خواري ماكروفاژها صورت مي‌گيرد و اين انگل‌ها قادرند با فرار از سيستم ايمني حتي در ماكروفاژها نيز تكثير يابند (حدادزاده، 1374).

9-2- علايم باليني:
علايم باليني تيلريوز كه توسط گونه هاي مختلف تيلريا به وجود مي آيند، تقريباً مشابه يكديگر مي باشد. تيلريوز، يك بيماري بسيار بدخيم در گوسفند و بز مي باشد. ميزان آلودگي و درصد مبتلايان ناشي از بيماري تيلريوز بدخيم در گوسفند را تا 100 درصد و مرگ و مير ناشي از آن در مناطق اندميك،‌تا 100 درصد گزارش كرده اند (بهاري، 1373 ; حدادزاده، 1374).
دوره كمون بيماري بسته به اينكه تك ياخته به وسيله كنه يا از پاساژ خون و يا تزريق لكوسيت‌هاي شيزونت دار به حيوان سالم و حساس منتقل گردد، فرق مي كند (مه تا و همكاران، 1988). دوره كمون تيلريوز بين 9 تا 25 روز و متوسط 15 روز ذكر شده است (بارنت، 1977). البته دوره كمون بيشتر از 5 ماه هم گزارش شده است (ملهورن و والدروف، 1988). در دام هايي كه طحالشان برداشته شده باشد، دوره كمون بسيار كوتاه مي باشد (مه تا و همكاران، 1988).
دوره آلودگي و عفونت ممكن است به صورت هاي متفاوت فوق حاد، حاد، تحت حاد و مزمن بروز كند (لوين، 1983 ; ايروين و موريسون، 1987). با اين حال در دام هاي حساس، فرم حاد معمول تر است (ملهورن و والدروف، 1988).
بيماري با بزرگ شدن عقده لنفي از روز 5 تا 6 شروع مي شود كه پس از طي دوره كمون به حدود 2 تا 3 برابر حجم اوليه مي رسد (هاشمي فشاركي، 1365). تورم به صورت يك طرفه يا دو طرفه خصوصاً در عقده لنفي پيش كتفي ديده مي شود (آنشورن، 1988). عقده هاي لنفي در ابتداي بيماري ممكن است به حد طبيعي برسند (جاب و همكاران، 1991).
همزمان با تورم عقده هاي لنفي، تب نيز ظاهر مي شود كه حدود 41-40 درجه سانتي‌گراد، متوسط 2/40، ذكر شده و تا مرحله مرگ يا برگشت از بيماري ادامه مي يابد. متعاقب تب، بي اشتهايي و كم شدن حركات دستگاه گوارش شروع شده و معمولاً دو روز قبل از مرگ اين حركات كاملاً ‌متوقف مي شوند (هاشمي فشاركي، 1365).
به علت كاهش حركات، در اكثر مواقع يبوست و گاهي اوقات، مراحل آخر بيماري، اسهال گزارش شده است كه همراه با خون و موكوس مي باشد. ضعف عمومي دام به همراه ادم ريوي گزارش شده كه مي تواند باعث مرگ دام مي شود (سولزبي، 1982). اين حالت به همراه كم خوني باعث بالا رفتن تعداد تنفس به حدود 80-40 درصد در دقيقه مي گردد (هاشمي فشاركي، 1365) و تنگي تنفس و سرفه در دام ظاهر مي شود. تنفس با دهان باز و شكمي صورت مي گيرد. آبريزش از بيني و چشم و تورم پلك ها نيز گزارش شده است (مه تا و همكاران، 1988). كم خوني در دام ديده شده و وجود بيلي روبينمي77 (هوشمند راد، 1976) و بيلي روبينوري78 هميشگي است (لوين، 1983). بافت ملتحمه چشم و مخاط واژن در ابتدا حالت پرخون داشته و سپس به صورت رنگ پريده و بعد زرد رنگ در مي آيند كه بسياري از اوقات به همراه خون ريزي هاي پتشي مي باشند (لوين، 1983 و مه تا و همكاران، 1988). كدورت قرنيه نيز در برخي از دامها گزارش شده است (مه تا و همكاران، 1988). مرگ و مير بين 8 تا 15 روز بعد از علايم حادث مي شود (گلاس و گرشون، 1984). در مراحل آخر بيماري نيز لرزش عضلات خصوصاً در قسمت سر و گردن و زمين گير شدن دام و قرارگرفتن گردن به داخل يا پهلو گزارش شده است (جاب و همكاران، 1991 و ياگي و همكاران، 1991). در فرم فوق حاد، دام 4-3 روز بعد تلف مي شود. در فرم ملايم نيز يك تب خفيف وجود دارد كه ممكن است همراه با كم خوني ملايم باشد (لوين، 1983). دام ها ممكن است آرام و بي اشتها شده و تعداد تنفس افزايش يابد و معمولاً بي رنگي غشا هاي مخاطي آشكار است. در مراحل بعدي زردي ايجاد مي شود اما هموگلوبين يوري79 ديده نمي شود. زردي معمولاً در موارد آلودگي با تيلريا لستوكاردي و تيلريا آنولاتاديده مي شود (يانگ و همكاران، 1981).

10-2- جراحات كالبدگشايي تيلريوز :
1-10-2- جراحات ماكروسكوپيك:
بارزترين ضايعات شامل ادم ريوي، هيپرمي و آمفيزم همراه با هيدروتوراكس و هيدروپريكارد است. ترشحات كف آلود در مجاري هوايي وجود دارد. لاشه لاغر است و نقاط متعدد خون ريزي در عقده لنفي، كليه، عضلات، زير زبان و واژن وجود دارد. همچنين بزرگ شدن كبد، طحال، عقده هاي لنفي و زخم هاي شيردان و روده ديده مي شود. ندول هاي لنفاوي كوچكي در كبد، كليه و دستگاه گوارش نيز يافت مي شود. در صورت طولاني شدن دوره بيماري، ممكن است ارگان هاي لنفاوي كوچك، تحليل رفته باشند (جاب و همكاران، 1991).

2-10-2- جراحات ميكروسكوپيك:
افزايش سلول هاي لنفوبلاستوئيد80 و نفوذ لنفوسيت ها در شيردان،كبد، كليه، روده، ريه و مغز استخوان و وجود درجات مختلف از نكروز در ارگان هاي لنفاوي ريه ها، كبد، كليه و دسگاه گوارش مشاهده مي شود كه مشابه تومور لنفوئيدي چند كانونه است. برخي از لنفوبلاست ها حاوي شيزونت هستند كه در گسترش بافتي رنگ شده با گيمسا از عقده لنفي بهتر ديده مي شوند. نمونه براي بررسي پاتولوژيك بايد شامل عقده لنفي، ريه، كليه، طحال و هر ارگاني كه ضايعه واضح دارد، باشد (جاب و همكاران، 1991).
11-2- تغییرات خونی در تیلریوز بدخیم گوسفند :
کاهش میزان هموگلوبین و هماتوکریت81 و تعداد گلبولهای قرمز مشاهده می شود که برخی علل آن تخریب گلبول قرمز آلوده و غیر آلوده توسط ماکروفاژها در طحال، غدد لنفی و سایر ارگانهای سیستم رتیکولواندوتلیال است. وقوع کم خونی توسط پژوهشگران گوناگون گزارش شده است.
بر اساس مطالعات انجام شده کاهش مقدار هموگلوبین و تعداد گلبول قرمز و در نهایت کم خونی، در تیلریوز تجربی گوسفند مشاهده شد . برعکس تعداد گلبول های سفید خون دام های بیمار، در ابتدای بیماری افزایش و در مراحل آخر کاهش می یابدکه مشابه تومور لنفوئیدی82 چند کانونه است. برخی لنفوبلاست ها حاوی شیزونت هستند که در گسترش بافتی رنگ شده با گیمسا از عقده لنفی، بهتر دیده می شوند (جاب و همکاران، 1991;رودوستیس و همکاران،2007).
تخریب سلولهای سيستم منوسيت ماكروفاژي، پرخونی غدد لنفاوی و خیزدار بودن بافت لنفاوی نیز مشاهده شده است. سینوزوئیدهای83 لنفی گشاد و حاوی سلولهای اندوتلیال و تعداد کمی گلبول سفید چند هسته ای هستند (حدادزده، 74-1373).
هوشمند راد و حاوا اعلام کردند در خون جداری، تا 15 درصد از گویچه های قرمز خون محیطی دارای انگل هستند. خون تغییرات جبران پذیر84 و جبران ناپذیر85 را نشان می دهد (هوشمندراد و حاوا، 1973).
12-2- تشخیص :
تشخیص بیماری تنها براساس علایم بیماری دشوار است. بهترین راه تشخیص، تهیه گسترش از بافت ها به ویژه عقده های لنفاوی و مشاهده شیزونت های تک یاخته تیلریا می باشد. راه دیگر تشخیص، تهیه گسترش از خون جداری و مشاهده اشکال پیروپلاسمی داخل گلبول قرمز است. راه دیگر این است که مقداری از خون این دام را به گوسفند سالم تزریق کرده و پس از سپری شدن دوره کمون (حدود 14 روز) بیماری در گوسفند مورد بررسی قرار گیرد. برای تشخیص آزمایشگاهی دقیق و قطعی موارد زیر توصیه شده است: آزمایشات خون شناسی، ریخت شناسی اشکال داخل گلبول قرمز، تست های سرولوژیکی، روش واکنش زنجیرهای پلیمراز86 (حدادزاده،1374 ).

13-2- آدنوزین دآمیناز
آدنوزین دآمیناز یک آنزیم سیتوپلاسمی است که برای تولید و تکثیر لنفوسیتها ضروری است (بوث و همکاران،2012). این آنزیم به خصوص در سیستم لنفاوی مانند ندولهای لنفی، طحال و تیموس یافت میشود (کریستالی و همکاران، 2001). تحقیقات نشان میدهد آدنوزین دآمیناز فقط در درون سلول نیست و در خارج سلول نیز آن را میتوان یافت که برای اتصال به غشا سلول 3 مولکول در سطح غشا وجود دارد (صبوری، 2003). آدنوزین دآمیناز یک گلیکوپروتئین است که از یک رشته پلیپپتیدی با 311 اسید آمینه تشکیل شده است. این آنزیم در سال 1984 توالی یابی شد (دادونا، 1984). آدنوزین دآمیناز 2 ایزوآنزیم دارد که به صورت ADA-I و ADA-II نامیده میشوند (نیدزویکی، 1991).
ساختار کریستالی آدنوزین دآمیناز در موش به صورت یک پلیپپتید 8 رشتهای است از رشتههای موازی آلفا و بتا میباشد. این رشتهها به وسیلهی 9 باند هیدروژنی به هم متصل شدهاند. در انتهای رشته بتا COOH-terminal قرار دارد که جایگاهی برای مهار کنندهها87یا جایگاهی برای یون روی میباشد.عنصر روی، کوفاکتور آنزیم آدنوزین دآمیناز است (ویلسون و همکاران، 1991).
بسیاری از آنزیمها در سنتز پورینها دخالت دارند که آدنوزین دآمیناز یکی از آنها میباشد. آدنوزین دآمیناز در تمام بافتهای بدن پستانداران حضور دارد. PNP88 و XOD89 نیز از آنزیمهای مسیر سنتز پورین هستند. PNP یک آنزیم سلولی است و مانند آدنوزین دآمیناز در بافتهای بدن توزیع زیاد ی دارد. همچنین از سلولهای T تمایز یافته آزاد میشود. اما بیشترین مکان فعالیتش در گرانولوسیتهای خون محیطی و بافتهای لنفوئیدی است (موریواکی و همکاران، 1999).
همهی ایزوآنزیمهای آدنوزین دآمیناز و بخصوص ایزوآنزیم ADA-II در مرحله ی عود کنندهی لوپوس اریتماتوس سیستمیک افزایش مییابد زیرا ماکروفاژها منبع اصلی ایزوآنزیم ADA-II هستند و این سلولها در این بیماری افزایش مییابند (ریبرا و همکاران، 1987). همچنین افزایش آدنوزین دآمیناز را در بیماری همولیتیک بدون اسفروسیت مزمن نیز میبینیم (صبوری، 2003).ری و همکاران (2010) اظهار داشتند که میزان آدنوزین دآمیناز در التهاب و سرطان معده در اثر آلودگی با هلیکتوباکتر پیلوری افزایش مییابد(ری و همکاران، 2010). افزایش میزان آدنوزین دآمیناز در سرم خون در تشخیص بیماری AOSD90 که بیماریای با سبب شناسی ناشناخته میباشد، بسیار کمک کننده است(زان و همکاران،2012). گزارش شده که در سرم حیوانات اهلی در اثر بیماریهایی مانند کم خونی گاوها، هپاتوپاتی سگها و دیستروفی عضلانی برهها میزان آدنوزین دآمیناز افزایش مییابد(آلتوگ و همکاران،2007).
کاهش عملکرد آنزیم آدنوزین دآمیناز در SCID91 میباشد (صبوری، 2003). کاهش فعالیت آدنوزین دآمیناز سرم در گربههای آلوده به رتروویروس، گربههایی که با متیل پردنیزولون درمان شدهاند و در سگهایی که Deoxycoformycinـ2 که یک مهارکننده اختصاصی آدنوزین دآمیناز است، تجویز میشود گزارش شده است(آلتوگ و آگوگلو، 2007، آلتوگ و همکاران،2007).
عملکرد غیر نرمال آنزیم آدنوزین دآمیناز در برخی سرطانهای خون قابل مشاهده است (مورای و همکاران، 1985). این عملکرد غیر نرمال در AIDS92(مورای و همکاران، 1985)، سل(بانالز و همکاران،1999)، استرس(میاهارا و همکاران، 1998) و بیماری پارکینسون نیز دیده شده است (کیبا و همکاران، 1995).
مهارکنندههای آنزیم آدنوزین دآمیناز داروها یا شبه داروهایی هستند که بر ضد سرطان یا بیماریهای ویروسی استفاده میشوند و آنالوگ آنزیم آدنوزین دآمیناز هستند (صبوری، 2002).
14-2- سيتوكينها93
دفاع در برابر ارگانيسمهاي بيگانه نظير ويروسها يا باكتريها توسط ايمني طبيعي (ذاتي) و ايمني اختصاصي (اكتسابي) انجام ميگيرد. مرحله عملياتي يا مؤثر در ايمني طبيعي و ايمني اختصاصي با هورمونهاي پروتئيني بنام سیتوكينها همراه است. در ايمني ذاتي سيتوكينهاي مؤثر را بيشتر بيگانه خوارهاي تك هستهاي توليد ميكنند، بنابراين به آنها مونوكين ميگويند. مونوكينها اگرچه پس از تحريك بيگانه خوارهاي تك هستهاي با ميكروبها ترشح ميشوند اما لنفوسيتهاي T تحريك شده با آنتي ژن (بخشي از ايمني اختصاصي) نيز باعث القاي توليد مونوكينها از سلولهاي بيگانه خوار ميشوند (اراي و همكاران، 1990). در ایمنی اختصاصی بیشتر سیتوکینها از لنفوسیتهای T فعال شده تولید میشوند. بنابراین این مولکولها را لنفوکین مینامند. سلولهای T سیتوکینهای گوناگونی را ترشح میکنند که در تنظیم رشد و دگرگونی (تمایز) جمعیتهای مختلف لنفوسیتی موثر هستند و نقش بسیار مهمی در (مرحله فعال شدن) پاسخهای ایمنی وابسته به سلول T دارند (ارای و همکاران، 1990)
فعاليت ساير سيتوكينهاي حاصل از لنفوسيت T، فعال كردن و تنظيم سلولهاي التهابي از قبيل بيگانه خوارهاي تك هستهاي،‌نوتروفيلهاو ائوزينوفيلهاميباشند. اين سیتوکینها مولكولهاي عملياتي (اثرگذار) ايمني سلول و مسئول ارتباط بين سلولهاي ايمني و سيستم التهابي هستند. بالاخره، ‌هم لنفوسيتها و هم بيگانهخوارهاي تك هستهاي، ‌سيتوكينهاي ديگري توليد ميكنند كه به آنها عوامل محرك رده سلول (CSFs)94 گفته ميشود اين سیتوکینها رشد و تمايز لكوسيتهاي نارس در مغز استخوان را تحريك و منبع ذخيرهاي از سلولهاي التهابي را فراهم ميكنند (اراي و همكاران 1990).
1-14-2-ويژگي كلي سیتوکینها
1- سیتوکینها در مرحله ايمني ذاتي و اختصاصي توليد شده و در ايجاد تنظيم پاسخ ايمني و التهابي دخالت دارند.
2- ترشح سيتوكينها گذرا و خود تنظيم است. به طور كلي سيتوكينها به صورت مولكولهاي از قبل ساخته شده ذخيره نميشوند و توليد آنها با نسخه برداري ژن آغاز ميشود. چنين نسخه برداري معمولاً گذرا (موقتي) است. تلفيق يك دوره زماني كم براي نسخه برداي و عمر كوتاه RNA پيام بر، موقتي بودن ترشح سيتوكينها را توجيه ميكند.
3- بيشتر سيتوكينها از سلولهاي متفاوت و متعددي ترشح ميشوند.
4- سیتوکینها بر ردههاي سلولي مختلف اثر مي گذارند اين ويژگي را پلئوتروپيسم95يا چند اثري ميگويند.
5- سیتوکینها اغلب آثار گوناگون و متعددي بر يك سلول هدف دارند كه بعضي از اين آثار همزمان با توليد بوجود ميآيند و برخي ديگر ممكن است طي زمانهاي مختلف (دقايق،‌ساعتها، روزها) بروز نمايند.
6- سیتوکینها اغلب فعاليتهاي فراوان دارند.
7- سیتوکینها معمولاً بر توليد سیتوکینهاي ديگر اثر دارند اين كار منجر به آزادسازي آبشار مانند سیتوکینها منجر مي شود و بدين ترتيب دومين و سومين سیتوکین در بروز آثار بيولوژيك سیتوکین اولي مؤثر هستند.
8- سیتوکینها غالباً بر فعاليت سیتوکینهاي ديگر تأثير دارند. ميان كنش دو سیتوکین ممكن است سبب بازدارندگي96 فعاليت يكديگر شوند تا آثار ديگري به وجود آيد. در بعضي موارد فعاليتهاي آن دو تقويتي97 و همسو است و آثار بيش از حد انتظار يا منحصر به فردي ايجاد ميشود.
9- سیتوکینها مشابه ساير هورمونهاي پلي پپتيدي با اتصال به گيرنده اختصاصي خود در سطح سلول هدف باعث شروع آثار بيولوژيك خود ميشوند. سلول هدف ممكن است همان سلولي باشد كه سيتوكاين را توليد كرده (اثر برخود يا اتوكراين98) يا از سلولهاي مجاور باشد (اثر بر هدف مجاور يا پاراكراين99).
10- بروز گيرنده بسياري از سیتوکینها با پيامهاي اختصاصي تنظيم ميشوند.
11- در بيشتر پاسخهاي سلولي به سیتوکینها لازم است RNA پيام بر و پروتئين جديد ساخته شود.
12- براي بسياري از سلولهاي سیتوکینها تنظيم كننده تقسيم سلولي يا عامل رشد100 هستند (اراي و همكاران، 1990) (مياجييا و همكاران، 1992).
2-14-2-اعمال سيتوكينها
1- واسطهها يا ميانجيهاي شيميايي101 ايمني طبيعي كه از بيگانهخوارهاي تك هستهاي بعد از تحريك با عوامل عفوني ترشح ميشوند.
2- ميانجيها و تنظيم كنندههاي ايمني اختصاصي و شامل الف) تنظيم كنندههاي مرحله فعال شدن، رشد و تمايز لنفوسيتها ب) تنظيم كنندههاي التهاب ايمني كه سبب فعال شدن سلولهاي التهابي غيراختصاصي ميشوند و هر دو زير گروه توسط لنفوسيتهاي T بعد از شناسايي اختصاصي و پاسخ به آنتيژن توليد مي شوند (اراي و همكاران، 1990).
3- محركهاي رشد و تمايز لكوسيتهاي نارس كه لنفوسيتهاي تحريك شده يا سايرسلولها آنها را ترشح ميكنند (اراي و همكاران، 1990).
3-14-2- سیتوکینهای مؤثر در ایمنی
سیتوکینهایی که بر ایمنی طبیعی اثر میگذارند مولکولهای حفاظت کننده در برابر عفونتهای ویروسی و مولکولهای آغازگر واکنشهای التهابی دفاعی در برابر میکروبها هستند.
4-14-2- اینترلوکین–6
اینترلوکین–6 گلیکوپروتئینیاست که توسط سلولهای T فعال تولید شده، در تمایز سلولهای Bبه پلاسماسلها نقش دارد. معمولا در حالت طبیعی در سرم یا پلاسما و سایر مایعات بدن یافت نمیشود.در فرایندهای التهابی مانند عفونتها(اندوتوکسمی)، بیماریهای کلاژنی عروق، سیروز الکلی، نارسایی مزمن کلیه، مننژیت باکتریایی، لوپوس اریتماتوس وآرتریت روماتوئید مفصلی افزایش مییابد. اینترلوکین–6 سیتوکینی است که هم در ایمنی ذاتی و هم در ایمنی اکتسابی نقش دارد . فرم فعال اینترلوکین–6 یک همودیمر است که هر زیر واحد آن یک دامین کروی با چهار مارپیچa – میباشد. این سیتوکین توسط بیگانهخوارهای تک هستهای ، سلولهای اندوتلیال عروق ، فیبروبلاستها و سلولهای دیگر در پاسخ به میکروبها و دیگر سیتوکینها ، به ویژه اینترلوکین-1 وTNF



قیمت: تومان

دسته بندی : پایان نامه ارشد

پاسخ دهید